• 大豆異黃酮
    發布時間:2017-06-08 ????文章來源:www.lyzs365.com??????? 點擊次數:417

      大豆異黃酮

      劉兆平 中國預防醫學科學院營養與食品衛生研究所

      摘要:大豆異黃酮是一種結構與雌激素相似,具有雌激素活性的植物性雌激素。本文從流行病學、臨床試驗、動物實驗和體外實驗等各方自,對大豆異黃酮與心血管疾病、乳腺癌、絕經后骨質疏松和更年期潮熱等疾患的關系進行綜述。結果表明該物質對上述激素依賴性疾患有預防作用。本義還從受體和非受體水平探討其可能的作川機制,同時還指出該領域尚待深入研究之處。

      關鍵詞:大豆異黃酮,心血管病,乳腺癌,骨質疏松,潮熱

      異黃酮(isoflavones)是植物雌激素的一類,以大豆中含量最為豐富,主要有大豆苷原 (daidzein)和染料木黃酮(geinistein)兩種,它們結構與雌激素相似,為含有芳香環的非類固醇化合物。大豆異黃酮在大豆中通常以沒有活性的糖苷結合形式存在,只有經腸道菌群的葡萄糖苷酶分解后,形成非糖苷型異黃酮才具有生物活性。自然界中,雞豆黃素A(biochaninA)和刺芒柄花素(formononetin)分別是大豆苷原和染料木黃酮的前體,這兩種前體在腸道菌群作用下轉化成大豆異黃酮:染料木黃酮可進一步代謝成對甲基酚,大豆苷原則可分解成活性更強的雌馬酚(equol)和鄰上甲基安哥拉紫檀素(o-DMA)。未被腸道菌群分解的結合型異黃酮不易被吸收,直接從膽汁分泌入腸道排山體外;去糖苷型的異黃酮經肝腸循環代謝,可與糖苷重新結合形成無生物活性的化合物。由于大豆中異黃酮含量受大豆種類、產地、收獲季節以及真菌感染和加工過程的影響,因此人群的攝入量差異很大。日本居民異黃酮平均攝入量約為20~30mg/d,而歐美等發達國家居民的異黃酮攝入量較低。由于影響異黃酮代謝的首要因素是大腸的腸道菌群,其它諸如性別、膳食脂肪和纖維以及內源性雌激素水平,對異黃酮代謝也會有個同程度的影響,因此,即使異黃酮攝入量相同,不同個體血漿異黃酮濃度也有很大的差異,這可能是導致不同地區研究者研究結果不同甚至相反的原因之一。

      大豆異黃酮帶有兩個或三個羥基和芳香環,此結構相對穩定,易于通過細胞膜,并利于和受體蛋白以及酶結合。與雌激素相似的結構特點使異黃酮能夠與雌激素受體(ER)結合,從而表現出雌激素活性和抗雌激素活性。異黃酮對機體健康的保護作用以及對疾病的預防治療作用,大多數是由這兩個重要的生物活性決定的。至于異黃酮在細胞和體內最終表現為何種活性,主要由其局部濃度、內源性雌激素水平以及組織器官的ER水平決定。異黃酮的雌激素活性很弱,一般僅為雌二醇的 1000-300000;異黃酮濃度較高時,可與雌激素競爭ER,從而表現為抗雌激素活性。大豆異黃酮的其它生物學活性包括:抗氧化活性、抑制細胞增殖和分化、抗血管生成、促進性激素結合球蛋白(SHBG)合成等。

      大豆膳食對疾病發病率的影響引起人們對大豆異黃酮與人類健康的關注和深入研究,流行病學調查發現,亞洲人(尤其是日本人)乳腺癌、心血管疾病、更年期潮熱的發病率明顯低于歐美等國,盡管這種差異被認為與歐美的高脂膳食和亞洲的高纖維膳食密切相關,但隨著研究的深入,植物雌激素(或大豆異黃酮)在這些疾病發生中的作用愈來愈引起研究者的重視。大多數學者認為大豆異黃酮攝人的差異是導致上述疾病發病率不同的主要原因。迄今為止,大量的流行病學調查、臨床試驗、動物實驗以及體外實驗,均已證實了大豆異黃酮在女性心血.管疾病、乳腺癌、更年期潮熱、絕經后骨質疏松的發病和預防治療中具有重要的作用。

      心血管疾病

      女性進入更年期后,由于卵巢機能衰退,體內雌激素水平合成與分泌不足,雌激素的下降會導致脂肪和膽固醇代謝夫常,使絕經女性“脂和膽固醇升高而導致心血管疾病發病率和死亡率增加。據統計,絕經女性冠心病發病率較絕經前增加2~:3倍,絕經女性使用雌激素替代療法(ERT)后,心血管病的發病危險性下降:35%~50%。研究表明,只有雌激素活性的大豆異黃酮在女性心血管疾病發病中可能發揮重要作用。流行病學調查結果顯示,美國40~69歲女性的冠心病死亡率是日本同年齡組女性的8倍。作者對資料進行細致的分析后發現,大豆蛋白對動脈粥樣硬化率的降低作用可能是引起上述死亡率差異的主要原因。對l洲和發達的工業國家的冠心病死亡率進行比較也得到相似結論。但由于亞洲和歐美等國生活方式和飲食文化的巨大差異,尚不能排除其它因素或食物成分在冠心病發生中的作用,因此在流行病學方面,仍存在不同意見和需進行深入研究之處。

      臨床試驗、動物實驗以及體外實驗的研究結果進一步肯定了大豆異黃酮在心血管疾病中的作用。人群膳食干預試驗發現血膽固醇正常的女性每天攝入45mg的異黃酮后,可使血.膽固醇下降。Potter等對66名高膽固醇血癥的絕經女性進行為期6個月的干預試驗,試驗組每天服用40 g大豆蛋白,結果發現血漿總膽同醇下降了約0.40mmol/L,而高密度脂蛋白(HDL)則上升了0.065mmol/L,實驗結束時總膽固醇與HDL之比下降0.5。此結果表明大豆異黃酮具有降低血漿膽固醇的作用。Anderson等對38項大豆異黃酮與血脂或膽固醇關系的研究進行meta分析,結果發現有34項研究證實大豆異黃酮的降血脂作用。在這些試驗中,大豆蛋白平均攝入量為479/d,而血清總膽固醇平均降低了0.59mmOI/L(9.3%)。AYlthOYly研究小組利用獼猴研究大豆蛋白對高脂膳食誘導的心血管疾病血脂指標的影響。雌性獼猴被分成3組,1組飼料以酪蛋白為蛋白質源,11組飼料以去掉異黃酮(乙醇提取)的大豆蛋白為蛋白質源,Ill組飼料以大豆蛋白的粗提物為蛋H質源(相“1于每人每天143mg異黃酮)。部分實驗結果列于表 l,可見含有異黃酮的大豆蛋白可有效地降低總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)。極低密度脂蛋白(VLDL)水平,并抑制動脈粥樣斑塊的形成。本實驗小僅為大豆異黃酮在心血管疾病中的保護作用提供了證據,而且也證明大豆蛋H中發揮降脂作川的成分是異黃酮。最近20年,研究者對大豆異黃酮在心血管疾病中的作用機制進行了大量研究,AnthOYly等認為其作用機制是多元性的,目前較成熟的機制有如下幾種:

      (1)LDL受體調節。大豆異黃酮可使LDL受體發生上調(up-regulat。on),增加 LDL受體活性,從而促進膽固醇的清除;(2)抗氧化特性。體外研究表明,大豆蛋白具有降低LDL顆粒體積和保護LDL過度氧化作用,異黃酮通過這種作用可降低LDL顆粒在冠狀動脈壁上的沉積,從而減少粥樣硬化的發生率;(3)抑制血管平滑肌細胞的增殖。細胞培養發現25mm/l的染料木黃酮可降低基底纖維生長因子(bFGF)以及纖維蛋 H溶酶原激活因子的活性,從而抑制平滑肌細胞增殖,而這種細胞的增殖在粥樣硬化的發生發展中具有重要的促進作用;(4)抗血栓生成作用。酪氨酸蛋白磷酸化與血小板活性密切相關,染料木黃酮通過對酪氨酸激酶的抑制作用而降低血小板內酪氨酸蛋H磷酸化,進而導致血小板活性降低,使其在血管壁上的沉積和聚積減少,阻止粥樣硬化的發生。但Nakashima等通過研究則認為染料本黃酮和大豆苷原可以阻止血.栓素AZ與其受體結合,從而導致血小板對異黃酮無應答。所以這一機制尚需進一步研究證實。最近有的學者開始關注脂蛋H(a)ILP(a)」在異黃酮保護機制中的作用。LPb)是一種獨立的冠心病危險因子,個受一般膳食、藥物治療的影響,但絕經女性使用雌激素治療后,該物質濃度則顯著下降,岡此根據大豆萬原和染料木黃酮的雌激素活性以及可與ER結合的特性,有的學者推測異黃酮可能會通過降低LP(a)來減少冠心病發生的危險性,當然這需要研究來證實。轉化生長岡了 pl(TGF 61)異常降低也是冠心病發生的危 險因素,染料木黃酮可誘導TGF pl的生成,因此該途徑也被認為是異黃酮發揮作用的可能機制。

      乳腺癌

      有關大豆攝入量與乳腺癌發病率的流行病大學調查很多。Ingram等通過長期的流行病學調查,發現豆漿的攝入量與乳腺癌的發病率呈負相關:移居美國的日本人和中國人,其乳腺癌發病率仍低于美國本土居民,這可能與前者中期的大豆攝入雖高有關:WU等對 1990年后在不同國家進行的4項病例一對照研究進行比較分析,結果發現無論在歐美等發達國家,還是在亞洲等國,隨著居民每天大豆攝入量或每年豆制品消費次數的增加,乳腺癌的相對危險度呈下降趨勢。該結果為大豆在乳腺癌發病率中的作用提供了有力的流行病學證據。給大鼠喂飼含大豆蛋白的飼料,然后暴露于化學致癌物,發現大豆蛋白可以阻止腫瘤的生成,但當用乙醇除去大豆蛋白中的異黃酮后,這種腫瘤抑制作用消失。研究證實,染料木黃酮和大豆苷原可以抑制7,12一二甲基苯蔥誘導的DNA加合物的生成。Lamartiniere等的研究結果對大豆異黃酮在乳腺癌中的作用更具說服力。研究者以新生大鼠為研究對象,每人喂以染料木黃酮給以7,u一二甲基苯愈后,發現染料木黃酮可以延長癌發生的潛伏期,并對大鼠成年后乳腺癌的發生率有顯著的降低作用。這一結果表明早期接觸異黃酮有利于后期的癌癥預防,這也可以作為解釋移居美國的亞洲人(早期大豆異黃酮攝入量高)乳腺癌發病率仍低于美國本土人的原因。

      多細胞系培養實驗的研究結果進一步證實異黃酮對乳腺癌的抑制作用,同時也揭示了大豆異黃酮的抑癌機制。就目前的研究來看,大豆異黃酮(主要是染料木黃酮)的抗癌機制涉及到雌激素受體依賴性和非雌激素受體依賴性。在體外實驗中,用的最多的是人類乳腺癌細所(MCF-7)系。該細胞為 ER陽性,雌激素或具有雌激素作用的化合物作用于該細胞可產生聯異性反應。通過MCF-7細胞培養發現染料木黃酮低濃度時可促進細胞增殖,但當染料木黃酮濃度大于 I0mmoL時,則表現為細胞增殖的抑制作用。而且當染料木黃酮和雌二醇同時存在時,前者可競爭性結合于細胞核上的ER,從而避免雌二醇與DNA形成誘變性加合物。這些研究說明大豆異黃酮對乳腺癌的抑制作用是通過ER途徑介導的。但另有研究表明,2.SX 10-5~IX 10-4mol幾的染料木黃酮可表現出對 MCF-7細胞的抑制作用,作者認為這一濃度范圍正好處干酪氨酸激酶和 11型 DNA拓撲異構酶抑制濃度范圍之內,酪氨酸激酶與表皮生長因子、胰島素類生長因子、血小板源性生長囚了等細胞因子的受體密切相關,它們在細胞增殖和轉化中發揮重要作用,異黃酮通過抑制酪氨酸激酶使癌細胞增殖受阻;染料木黃酮也可通過抑制11型DNA拓撲異構酶使癌細胞中與蛋白質結合的DNA鏈斷裂,使癌細胞死亡。染料木黃酮這種通過干擾受體后信號通路和 DNA功能而發揮的抑制作用是非 ER依賴的。染料木黃酮可干擾EZ的活性,降低ERmRNA的表達,并可使機體對內源性雌激素的反應性下降,這種抗雌激素作用也是其抗癌機制之一。

      染料木黃酮具有抗氧化和抑制過氧化物生成的作用。在人類多型核淋巴細胞(PMNS)和 HL-60細胞內,染料木黃酮可強烈抑制由腫瘤促進了12-0一酚佛波醇一13一乙酸酯(TP)誘導的H202生成,其抑制作用在1~15mmol幾濃度范圍內呈現量一效應關系;染料木黃酮對HL-60細胞超氧化陰離子的產生也有抑制作用。由于過氧化物是誘發癌癥的有害因素,因此,染料本黃酮的抗氧化作用也是其抗癌機制之一。

      研究表明,染料木黃酮可影響激素代謝酶的活性。芳香酶是雄激素向雌激素的轉化酶,而17β雌酮脫羥酶是雌酮向雌二醇的轉化酶,染料木黃酮通過對這些代謝酶活性的抑制作用,可使細胞內雌酮和雌二醇濃度降低,從而阻止雌激素在細胞內形成DNA加合物,達到抑致癌發生的目的。同時,通過這種酶抑制作川,大豆異黃酮也可使體內的雌激素代謝物種類和含量發生變化,Xu等進行的一項人體試驗證實了這一點。給 12名絕經前女性服用相當于10、15、129mg/d大豆異黃酮的大豆蛋白,持續100后,發現尿中的4(OH)EI、4(OH)EZ和 I6(OH在 等雌激素代謝物的濃度顯著下降,而上述代謝物可與DNA生成加合物,具有遺傳毒性,被認為是乳腺癌的危險因子。根據此結果,Xu等認為影響體內雌激素代謝也是異黃酮抗癌的機制之一。另有一些學者認為異黃酮的促進SHBG合成以及延長月經周期的作用,也是其可能的抗癌機制。

      絕經后潮熱癥狀及骨質疏松

      女性絕經后,體內雌激素水平下降會引起一系列以潮熱出汗為特征的更年期癥狀。骨質持續丟失是衰老的自然過程,老年女性骨質疏松發病率較男性高,其中主要原因是女性進入更年期后雌激素水平快速下降,從而加速骨質丟失。由了破骨細胞上有ER,雌激素可以與ER結合降低破骨細胞的活性,從而限制骨吸收,有利了絕經后骨質疏松的預防和治療。流行病學調查結果顯示,在日本有25%的更年期女性主訴有潮熱出汗癥狀,但在北美這種女性則高達85%。WHO對日本和歐美絕經女性骨質疏松發病率進行比較,發現日本骨質疏松和髓骨骨折發病率明顯低于歐美等國。近10年來,各國家學者進行大量臨床試驗和動物實驗試圖找到大豆攝入量與更年期女性骨質疏松和潮熱發生率之間的關系。Albertazzi等對104名絕經后女性進行了膳食干預試驗,給受試者每大服用 609大豆蛋白,持續 12周。最后發現有的%的患者潮熱癥狀消失,明顯高于對照組:結果表明大豆蛋白對絕經女性潮熱癥狀有顯著的改善作用。另有一些人體實驗同時觀察了大豆蛋白對陰道細胞學和潮熱癥狀的影響,但結果不盡一致。這可能與實驗地區、受試人群、大豆制品的形式以及試驗時間有關。對于大豆異黃酮與骨質疏松關系的臨床實驗很少。最近Potter對絕經后高膽固醇血癥婦女進行了一項膳食干預實驗。66位女性分為3組,一組為對照組,一組每天攝入56mg異黃酮,另一組每天攝入90mg異黃酮。持續60 X后測定受試者第l~4腰椎礦物質含量和骨密度。結果發現,每天攝入90mg異黃酮的受試者骨礦物質含量和骨密度增加了2%,與對照組相比有顯著性差異。

      臨床用異丙黃酮(ipriflavone)來降低絕經期骨丟失是異黃酮與骨質疏松關系的另一有力證據。異丙黃酮為合成異黃酮,它可作為急性卵巢功能缺陷的治療藥物,每人服用200~600mm能有效增加骨質含量、減少骨質丟失,這可能與其在腸道內被細菌轉化成包括大豆苷原在內的許多代謝物有關。在異黃酮與骨質疏松的關系上,目前主要集中在以去勢大鼠為模型的動物實驗上,大量研究表明大豆異黃酮具有減少骨丟失,促進骨生成的作用。上面所述的慢性疾病均是激素依賴性疾病。另有研究表明,大豆異黃酮對非激素依賴性疾病或損傷也有保護作用。大豆異黃酮的抗氧化特性可保護DNA免受紫外線損傷,可避免因缺血再灌注引起的肝臟損傷,對11型糖尿病的腎功能和蛋白尿也有一定的改善作用。綜上所述,大量的流行病學臨床實驗和動物實驗以及體外實驗均證實了大豆異黃酮對女性慢性疾病的保護作用。勿容置疑,增加大豆及大豆制品的攝入有益于人體健康。隨著社會的老齡化,絕經女性的健康已引起全社會的關注,用ERT來治療與體內雌激素低下有關的疾病會增加患乳腺癌的危險性,而且絕經女性個愿接受ERT,因此大豆異黃酮在女性雌激素依賴性疾病中具有很好的應用前景。

      但是在大豆異黃酮與疾病關系上仍需進行深入的研究,因為到目前為止,對大豆蛋白對血膽固醇的作用仍存在相反意見:對于異黃酮與癌癥的關系,個能僅從人類細胞株實驗和動物實驗外推到人體,仍需進行更多的人體干預交驗。而對于大豆異黃酮與潮熱和骨質疏松的關系需要更多人體實驗來進一步證實,對其機制也需深入探討。而且大豆異黃酮與其它食物成分的相互作用尚未見報道,每日推薦量也未最后確定。因此對了大豆異黃酮的作用及其機制仍需進行深入細致的研究。


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